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英超火狐体育:【药企巨头BMS专题】 全球肿瘤免疫龙头BMS的新药布局深度剖析

  原标题:【药企巨头BMS专题】 全球肿瘤免疫龙头BMS的新药布局深度剖析

  百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)是全球生物制药领先企业,已有100多年的历史,专注于肿瘤、心血管、传染病等多个领域;2018财年总营业收入225.61亿美元,Opdivo和Eliquis两种药品联手贡献超50%。

  五大主力品种稳步增长,多因素创造新机遇。1)Opdivo:全球首个PD-1单抗,可用于治疗多项肿瘤,自2014年上市以来销售额CAGR 87.30%,2018年增至67.35亿美元,美国证券研究机构Great Speculations Contributor Group预计2023年销售额将超80亿美元;2)Yervoy:与Opdivo联用将迎收获期。Yervoy是获FDA批准的首个免疫检查点抑制剂药物,与Opdivo联用已获批适用于多个肿瘤,有望重回快速增长;3)Orencia:对关节炎有突出疗效的生物制剂。Orencia用于治疗关节炎疾病,因疗效良好而畅销,新适应症获批有望提升增速;4)Eliquis:预防房颤患者中风风险的Xa因子抑制剂,用于抗凝血,2018年大卖64.38亿美元,成为全球药物销售额Top50,凭借安全性高及市场需求旺盛,预计仍将保持增长之势;5)Sprycel:首个治疗Ph+ALL儿科患者的二代酪氨酸激酶抑制剂,近几年增速放缓,正扩充新适应症。

  两款CAR-T产品线或成BMS新的增长点。1)Luspatercept:首个治疗MDS的可溶性融合蛋白,效果显著,已完成临床III期,竞争对手主要为Amgen的ARGX-110;2)Fedratinib:将有效替代Jakafi抑制剂。Fedratinib针对Jakafi耐受的骨髓纤维化(MF)患者,已向FDA提交NDA申请;3)Liso-cel:有望成为全球第三个CAR-T疗法药物。Liso-cel针对DLBCL的临床表现与Yescarta、Kymriah不相上下,已完成III期临床;4)bb2121:BCMA靶点CAR-T疗法进度最快。bb2121针对多发性骨髓瘤(MM)后线%,目前正处于II期临床;5)Ozanimod:可同时治疗RRMS和PPMS的调节剂,能显著减少多发性硬化症(MS)年复发率,已完成临床III期,竞争对手主要有百健和诺华;6)TYK-2:对中重度斑块型银屑病有突出疗效的选择性抑制剂,对患者疗效突出,处于临床III期,竞争对手较为分散。

  重磅品种及前瞻性管线)肿瘤免疫:Opdivo率先上市奠定龙头地位, CAR-T产品正在快速推进,联合疗法为未来重点方向。建议中小肿瘤免疫企业可参考BMS战略,推动领先产品快速上市,同时迅速拓展产品管线)其他领域:心血管与纤维化为BMS除肿瘤外的重点布局领域。其中Eliquis已成为TOP品种,Fedratinib有望打开骨髓纤维化市场。建议中小新药研发企业可关注空间大、临床需求强的纤维化领域,以及BMS纤维化领域新型疗法及产品。

  百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)是全球生物制药领先企业,专注于肿瘤、心血管、传染病等多个领域。BMS的历史可追溯到100多年前,1887年两位美国青年成立克林顿制药公司,1898年更名为Bristol Myers公司,1989年与Squibb合并成为现在的BMS。BMS总部位于纽约,业务涉及多个领域,遍及全球120多个国家,拥有超5万多员工,世界500强榜单排第408(2018年)。

  BMS在2018财年总营业收入225.61亿美元,Opdivo和Eliquis两种药品联手贡献超50%。BMS 2018财年实现总收入225.61亿美元,同比增长9%,研发支出63.45亿美元,占总收入比重28.1%,比2017年下降2.1%。公司在2018年有10个在售品种,其中销售额超10亿美元的主力品种有5个,分别为Opdivo、Yervoy、Orencia、Eliquis、Sprycel,其余5个品种销售额均不足10亿美元。5大主力品种在2018财年整体创造营收192.13亿美元,占比高达85.16%,成为公司业绩增长的五大支柱,其中销售额居前两位的分别是Opdivo和Eliquis,分别占总收入的29.85%和28.54%。

  Opdivo是全球首个上市的PD-1单抗药物,可用于治疗多种肿瘤。最近几年,肿瘤免疫疗法兴起,其研究热点之一是免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4等),它通过阻断T细胞上表达的抑制性受体与相关配体的相互作用,重新激活机体免疫系统对肿瘤细胞的应答和灭杀作用,达到消灭肿瘤的目的,是一种全新的抗肿瘤理念。Opdivo是一种抗PD-1受体的全人源单克隆抗体,可通过封闭T细胞的PD-1,阻断其与肿瘤细胞表面的PD-L1结合,解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制,激活免疫细胞的免疫功能,达到杀伤肿瘤细胞的目的。Opdivo于2014年在美国上市,获批适用于黑色素瘤,之后适应症扩大至非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌的二线治疗以及经典霍奇金淋巴瘤(cHL)等9种,2018年6月CFDA批准Opdivo在中国上市,用于治疗非小细胞肺癌。

  Opdivo销售额自上市以来CAGR为87.30%,2018年增至67.35亿美元。2014年12月,Opdivo获FDA批准在美国上市,2015年销售额就超过10亿美元,之后节节攀升,从2016年开始稳坐BMS产品线亿美元,年均复合增长率(CAGR)87.30%。

  Opdivo疗效远超传统疗法,临床试验数据惊艳。以黑色素瘤为例,其临床表现十分优异。黑色素瘤是美国第五大常见癌症,也是Opdivo获批的首个适应症,2015年11月,BMS公布一项临床III期CheckMate-066研究结果,与传统化疗药物达卡巴嗪(DTIC)进行对比,在BRAF野生型晚期黑色素瘤患者一线治疗中,Opdivo的ORR(43%)、两年存活率(57.70%)、中位PFS(5.4个月)远高于对照组的ORR(14%)、两年存活率(26.70%)、中位PFS(2.2个月)。

  美国一研究机构预计,2023年Opdivo销售额将超80亿美元。Opdivo适应症众多,2018年11月,美国证券研究机构Great Speculations Contributor Group指出,Opdivo在肺癌二线治疗市场的市场份额已超过30%,远远大于排名第二的Keytruda。上述研究机构做出预测,凭借Opdivo在肿瘤免疫领域广阔的未满足的需求,且Opdivo与Yervoy组合疗法已获批适用于多个肿瘤,Opdivo销售额在未来几年仍将保持增长之势,销售额峰值将达120亿美元,2023年将超80亿美元。

  Yervoy是一种可特异性中和人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的全人源单克隆抗体,2011年获批用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。Yervoy是获FDA批准的首个免疫检查点抑制剂药物,通过抑制CTLA-4受体上调T细胞活性,增强免疫应答。据美国癌症协会统计,2010年美国新发6.8万例黑色素瘤病例,死亡率12.79%,病例数量正逐年上升,在Yervoy推出之前,治疗黑色素瘤主要使用白细胞介素-2,但其毒性强且对病情改善帮助不大。

  Yervoy提高了黑色素瘤患者的总生存时间。在Yervoy上市之前,BMS向欧盟药监局(EMA)提交了一项临床III期关键研究MDX010-20数据,该项研究是随机、双盲、双模拟研究,676例患者既往接受过以下一种或多种药物治疗:阿地白介素、达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、卡铂,效果均不太理想。在试验方案中,患者被随机分成三组,第一组接受Yervoy(3 mg/kg)和一种实验性黑色素瘤肽疫苗(2 mg,gp100)联用,第二组接受在Yervoy(3 mg/kg)和疫苗安慰剂,第三组接受Yervoy安慰剂和gp100,Yervoy/安慰剂每3周静脉输注1剂共4剂,gp100/安慰剂通过深部肌肉注射,频次与前者保持一致,研究的主要终点为总生存期(OS)。试验结果显示,Yervoy与gp100联合用药组总生存时间中位数为9.95个月,Yervoy单药组合gp100单药组对应数据分别为10.12个月和6.44个月,表明Yervoy可以提高患者的生存周期,其疗效表现乐观。

  Opdivo+Yervoy联合疗法已获批适用于多个肿瘤,疗效显著好于单药。2015年10月,联合疗法首个适应症——转移性黑色素瘤获得FDA批准,2018年4月和7月又分别获批用于治疗高危晚期肾细胞癌和转移性结直肠癌。OY组合使用与分别使用单药相比,肿瘤患者的生存时间显著提高。以黑色素瘤为例,BMS在2018年欧洲肿瘤医学协会会议上公布了针对一线治疗晚期黑色素瘤临床III期研究CheckMate-067的4年期数据,组合疗法表现出可持续的4年期生存收益。此项研究通过对OY组、O组、Y组进行至少48个月的随访调查,研究患者的4年总生存率、完全缓解率、存活患者无后续治疗率等指标,发现组合治疗组各项指标均优于单药组。

  Yervoy销售低迷,与O药联用有望提升增速。Yervoy销售较为低迷,2012年销售额7.48亿美元,2018年增至13.30亿美元,增长势头较弱,主要源于Opdivo和默沙东的Keytruda对其市场份额的挤压。目前Opdivo+Yervoy组合治疗已获批适用于三类肿瘤,临床试验结果与单药相比优势明显,而且获批的适应症正逐渐增多,我们认为Yervoy的销售额在Opdivo的带动下,将重回快速增长。

  Orencia是一种治疗关节炎疾病的生物制剂,该药品通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合,能够阻断二者与T细胞上的CD28的相互作用,从而抑制T细胞的激活,而激活的T细胞被认为与包括RA、JIA、PsA在内的多种炎症疾病相关。目前Orencia在美国获批适用于三种疾病:成人类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)以及成人活动性银屑病关节炎(PsA)。这三类疾病均属于慢性炎症疾病,不同点在于成人类风湿性关节炎(RA)是一种以炎性滑膜炎为主的系统性疾病,会使关节畸形及功能丧失;幼年特发性关节炎(JIA)是小儿时期一种常见的结缔组织病,会伴有全身多系统损害;成人活动性银屑病关节炎(PsA)则会影响皮肤和肌肉骨骼系统。

  Orencia销售额从2009年6亿美元逐年提高到2018年27.1亿美元。从该药物的近十年销售情况来看,Orencia的销售额逐年增加,2018年达到了27.1亿美元,2017年为24.79亿美元,同比增长约9%,销售增长率始终为正,且维持在9%以上,因此该药物销售较为成功。

  Orencia治疗效果良好,可明显缓解患者PsA病症。从临床试验来看,以最新获批的适应症PsA为例,PsA-I期和II期的随机、双盲、安慰剂对照试验显示,在治疗第24周时,Orencia IV组和SC组均比安慰剂组有更多患者的病症得到缓解,分别是47.5%对19.0%和39.4%对22.3%,证明该药可以明显降低疾病活动度并改善症状。

  Orencia销售额近期增长势头较弱,新适应症正在研发当中。该药品近十年增速整体呈下降趋势,从2010年的22%降低到2018年的9%。BMS目前正在研究Orencia的新适应症——活动性III型或IV型狼疮性肾炎,目前已进入III期临床试验,试验终点是应用阿巴西普或安慰剂治疗第365天达到完全肾脏反应(CR)的受试者比例。该病症是系统性红斑狼疮(SLE)合并双肾不同病理类型的免疫性损害,同时伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病。其发病与免疫复合物形成、免疫细胞和细胞因子等免疫异常有关。

  Eliquis是一种口服Xa因子抑制剂,通过抑制关键的凝血蛋白Xa因子,阻止凝血酶的生成和血凝块的形成,用于非瓣膜性房颤(NVAF)患者缺血性中风及全身性栓塞的预防。该药品于2012年先后获得欧盟、加拿大和FDA的上市批准。非瓣膜性房颤是心房快而无序的搏动,与心室无关。现在认为它是由多重交错的波状折返型电活动产生。房颤是一种最常见的心律失常(不规则心跳)。房颤患者最严重的医疗问题之一是中风风险的增加,房颤患者的中风风险是非房颤患者的五倍,据BMS官网报道,欧洲有15-20%的缺血性中风和45%的栓塞性中风均是由房颤引起的。

  Eliquis自上市以来,仅6年内销售额快速上涨了62.92亿美元,年复合增长率高达113%。该药品销售额从2013年的1.46亿美元增长到2018年的64.38亿美元,年均复合增长率高达113%,2018年销售额较2017年(48.72亿美元)同比上升32%,近两年增速趋于平稳,均在50%以下。

  Eliquis上市几年来的销售如此成功,主要因为相比于该领域传统药物,Eliquis在疗效和安全性方面均表现突出。从临床效果看,在关键性III期临床试验ARISTOTLE中,结果表明与华法林相比,Eliquis在预防中风(出血或缺血性)和系统性栓塞的主要终点方面取得了统计上显著的优势,在中风及全身性栓塞预后、严重出血和全因死亡的相对风险方面,Eliquis相比于华法林分别降低了21%、31%和11%。

  此外,与国际药企巨头的合作也是该产品市场份额快速扩充的重要原因。据BMS公司官网报道,Eliquis是BMS与辉瑞制药在2007年开始联合开发的一款药物,两家公司在开发和销售方面展开全球性合作,BMS在心血管药物开发和商业化方面具有长期优势,而辉瑞则在这一领域也具备全球规模和足够的专业性。

  Eliquis长期安全性优势使其仍具有很大的上升空间,预计2024年销售额将达113亿美元。2017年一项以华法林为对照组的研究表明,Eliquis相比于其他抗凝领域的代表性药物(Xarelto和Pradaxa)具有明显的安全性优势,副作用更小,这有助于推动其销售增长,据Evaluate Pharma预测,2024年Eliquis的销售额将会达到113亿美元,而其主要竞争药品Xarelto则仅为58亿美元。

  2.5 Sprycel:首个治疗Ph+ALL儿科患者的第二代酪氨酸激酶抑制剂

  Sprycel是一种主要治疗慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的药物。该药物于2006年首次获FDA批准,用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期成年患者。随后在2010年、2017年、2019年,该药分别获FDA批准治疗Ph+慢性期慢性髓性白血病(Ph+CP-CML)成人患者、Ph+CP-CML儿科患者、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)儿科患者。慢性髓性白血病(CML)是指骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,而急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。

  Sprycel自上市至2017年销售额从4.21亿美元增长到20.05亿美元,2018年略有下滑。Sprycel前期销售较为成功,在2018年以前销售额平稳增长,增速大约维持在10%以上,2017年销售额为20.05亿美元,但2018年为20亿美元,略微下降了0.05亿美元。

  Sprycel对于治疗慢性髓性白血病(CML)具有长期疗效的优势,临床试验表现全面优于Gleevec。Gleevec是最早获FDA批准上市的治疗CML疾病的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),并逐渐成为该疾病的一线年披露的一项国际III期临床试验DASISION的数据来看,Sprycel在12个月时确认的完全细胞遗传学缓解率(CCyR)上高达83%,比Gleevec高出4%,在治疗1年和5年后任何时间点的主要分子生物学缓解率方面也均表现更加出色,分别达到52%和76%。

  Sprycel销售疲态初现,新适应症处于研发进程中。近两年销售额增速逐渐下降,2018年增速跌至零点附近,销售额开始出现负增长,销售已出现疲软状态。与此同时,就在2019年Sprycel的新适应症则获得了FDA的批准,用于与化疗联合治疗1岁及以上新确诊的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)儿科患者,此次批准基于一项多中心单臂II期临床试验CA180-372,结果显示接受Sprycel片剂与化疗联合治疗的患者二次无事件生存率达到64.1%,自此Sprycel也成为了首个用于治疗Ph+ALL儿科患者的第二代酪氨酸激酶抑制剂。

  BMS在研管线丰富,六大新品中有两款为肿瘤免疫产品。从BMS披露的2018年财报获悉,BMS现有数十个品种处于早期临床阶段,10项产品处于临床III期,6项新品预计将在2019年或2020年上市销售。6款即将上市的重磅新品分别为Luspatercept、Fedratinib、Liso-cel(JCAR017)、bb2121、Ozanimod、TYK-2。其中1)Fedratinib针对的是对Jakafi有耐受性的骨髓纤维化(MF)患者,III临床表现优秀,可克服Jakafi降低血小板数的缺陷,上市后有望形成对Jakafi的有效替代;2)肿瘤免疫中的CAR-T疗法是全球各大药企争抢的战略高地,Liso-cel和bb2121将填补BMS在CAR-T细胞疗法领域的空白,极大地提升BMS的竞争力,目前全球仅有两款在售的CAR-T细胞产品Kymriah、Yescarta,分别由诺华、Kite Pharma研发。

  Luspatercept由生物医药公司Acceleron和Celgene(2019年1月6日被BMS以740亿美元收购)共同研发,是一种可溶性融合蛋白,已完成III期临床。它可调节晚期RBC成熟,通过与特定调节晚期RBC生成的转化生长因子(TGF)-β超家族配体(如GDF11的配体)结合,起到EMA的作用。该药物用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS),BMS预计于2019年批准上市。MDS是一种因骨髓中未成熟血细胞不正常成熟,导致不能产生足够健康血细胞的类似癌症的疾病。MDS患者平均存活期仅为2.5年。多项相关研究数据均显示,MDS是一种老年性疾病,其发病率随年龄增长而升高。

  MDS传统治疗以非药物手段为主,因患者预后差异大而一般采取个体化治疗,但疗效有限,价格昂贵。1)低危组MDS治疗包括成分血输注、造血因子治疗、免疫调节剂和表观遗传学药物治疗。接受输血治疗的缺陷是,特别针对红细胞输注依赖的MDS患者而言,铁超负荷若未采取治疗或治疗不当,可导致总生存期缩短,且价格昂贵。免疫调节药物治疗的缺陷是长期应用耐受性差,或对于复杂染色体异常和伴p53基因突变者,会导致疾病进展,促进转白。2)高危组MDS预后较差,易转化为AML,需要高强度治疗,包括化疗和造血干细胞移植。但高强度治疗容易产生治疗相关并发症和有较高的死亡率,不适合所有患者。

  Luspatercept能够显著减少骨髓增生异常综合征(MDS)患者对输血治疗的需求。从临床试验来看,在一项随机、双盲、多中心III期MEDALIST试验中,Luspatercept使至少连续8周和12周不需要RBC输血的患者比例显著提高,分别达到37.9%和28.1%-33.3%。证明该药物对骨髓增生异常综合征(MDS)具有良好的治疗效果。

  骨髓增生异常综合征(MDS)市场入主药物较少,ARGX-110是Luspatercept强有力的竞争对手。该药物由Argenx 公司开发,是一种一级CD70抗体,对抗癌具有不错的治疗效果。它可抑制肿瘤细胞增殖、直接杀死肿瘤细胞和防止肿瘤免疫逃逸。从该公司I期和II期临床试验结果来看,ARGX-110对MDS的总缓解率和完全缓解率分别达到了92%和42%。该药物有望在2019年获批上市,会对同年上市的Luspatercept带来一定挑战。

  Fedratinib是一种JAK2选择性抑制剂,针对靶向复发或对Jakafi药物不耐受的骨髓纤维化(MF)患者,JAK2抑制剂通过抑制JAK2-STAT信号通路异常调控来缓解MF,目前已向FDA提交NDA申请。MF是一种BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤,患者临床表现为贫血/血细胞异常、脾脏肿大、体质衰弱等。MF属少见疾病,发病率仅为0.2/100000~2/100000,发病年龄多在50~70岁之间,也可见于婴幼儿,同时男性发病率略高于女性。该病症危害大,不仅本身具有危险,部分患者还会转化为急性白血病。

  Fedratinib对传统药物Jakafi耐受病人有效,且无血小板下降副作用,临床表现良好。Jakafi是首个特异性治疗MF的药物,由诺华研发,2011年获批上市,可以有效缓解患者骨髓纤维化,但部分患者对该药物具有耐受性,且可能导致患者血小板计数降低或贫血(发生率20%)。Fedratinib针对的即是对Jakafi有耐受性的患者,优势明显,而且不会降低患者血小板计数。JAMA Oncology杂志在2015年8月披露了一项针对原发性或继发性MF患者(后真性红细胞增多症、原发性血小板增多症)的III期临床试验JAKARTA-1,在试验中,289例成人MF患者在连续24周内被随时分配接受每日口服fedratinib 400mg、fedratinib 500mg、安慰剂500mg,研究的主要终点为脾脏反应:脾脏体积是否从基线%,次要终点为症状反应:总症状评分是否减少≥50%。试验结果显示,Fedratinib 400mg组和Fedratinib 500mg组达到主要终点的患者比例分别为36%和40%,而安慰剂组仅有1%的患者达到主要终点。

  骨髓纤维化药物市场现由Jakafi所垄断,Fedratinib上市后将对Jakafi形成有效替代。据诺华2018年财报,Jakafi在2018年销售额为9.77亿美元,同比增长26%。目前Fedratinib已完成所有临床试验,正向FDA申请新药上市,上市后将成为全球第二个治疗MF的药物。参考Jakafi销售情况及MF发病率,Fedratinib凭借其明显优势,在上市后将会占据MF市场一定份额。

  Liso-cel(JCAR017)是一种以CD19为靶点的CAR-T药物,用于治疗复发或难治性的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),目前已完成III期临床。CAR-T疗法通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体,对T细胞进行修饰,使其特异性地杀灭肿瘤细胞。淋巴瘤癌发病率虽不及肺癌、胃癌等高发肿瘤,但在血液肿瘤中发病率最高,远高于排名第二的白血病。淋巴瘤分霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两类,NHL发病率占所有淋巴瘤的91%,治愈率较低,NHL细分类型很多,DLBCL最为常见(约60%),DLBCL患者预后较差,中位生存期仅6个月。

  Liso-cel临床表现与Yescarta、Kymriah不相上下。目前,针对DLBCL的疗法较多,标准的一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗(R-CHOP),扩展治疗选择包括挽救性造血干细胞移植,已上市的新型CAR-T疗法药物Yescarta、Kymriah被批准用于二线或二线以后的治疗,给DLBCL患者治疗带来新希望。新英格兰医学杂志2018年9月公布了Yescarta、Kymriah、Liso-cel的临床III期试验结果,将三种CAR-T药物的客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR)、三级细胞因子释放综合征发生率(Gr3 CRS)等指标上进行了对比。在此项试验结果中,Liso-cel的ORR、CR分别为65(74%)、46(52%),表现强于Kymriah,不及Yescarta,在安全性方面Liso-cel表现优秀,Gr3 CRS仅1%,显著低于另两者。

  第三方投行预计,2023年Liso-cel销售收入将超20亿美元。BMS在2018年业绩报告会议上披露,Liso-cel预计将在2019年下半年登陆美国市场,届时将成为全球第三款上市销售的CAR-T疗法药物。此前Juno(2018年被新基收购)发布由第三方投行做的销售预测,Liso-cel销售收入2020年将达8.55亿美元,2023年将增至21.47亿元。

  bb2121是一种CAR-T免疫疗法,在患者的T细胞上嵌合B细胞成熟抗原(BCMA),用于治疗复发/难治型(R/R)多发性骨髓瘤(MM),目前正进行临床II期试验。多发性骨髓瘤(MM)源于恶性浆细胞在骨髓中不受控制地生长,一般起病较慢,全身各部位均可起病,发病初期症状缺乏典型,易漏诊,延误治疗时机,预后较差,无法治愈。MM多发于老年人,是仅次于非霍奇金淋巴瘤之后居于第二位的血液系统恶性肿瘤,美国每年新增病例2万,约占所有恶性肿瘤的1%,占因恶性肿瘤死亡的2%。

  目前针对多发性骨髓瘤(MM)的治疗方法较多,bb2121有望开启靶向BCMA靶点的CAR-T疗法先河。近年来,随着对MM生物特性及信号转导机制研究的不断深入,多发性骨髓瘤的治疗方案逐渐增多,除传统的化疗外,新型蛋白酶抑制剂(卡非佐米、伊沙佐米)、新型免疫调节剂(泊马度胺)、单克隆抗体(CD38单抗Darzalex、埃罗妥珠单抗Empliciti)、其他靶向药物(Venetoclax、Ibrutinib)等多种治疗方法为MM治疗提供了新的选择,但同时在有效性和安全性方面均存在一定的缺陷。bb2121为治疗MM提供了一个全新的思路,是首个使用BCMA靶点的CAR-T疗法,BCMA是极为重要的B细胞生物标志物,广泛存在于MM细胞表面,已成为十分热门的免疫治疗靶点。在治疗方案中,患者先接受两种化疗药物环磷酰胺和氟达拉滨的预处理,以杀死现有的T细胞,然后从血液中提取T细胞至体外,使用编码BCMA抗原受体的慢病毒载体进行修饰成为anti-BCMA-CAR-T细胞,最后将修饰后的T细胞注射至患者体内,特异性地杀死含BCMA的肿瘤细胞。

  bb2121针对多发性骨髓癌后线 ASCO年会上共同发布bb2121临床Ⅰ期多中心临床试验更新结果。此项试验为剂量递增临床试验,患者接受氟达拉滨-环磷酰胺预处理休息2天后再接受CAR-T细胞治疗,输注CAR-T细胞的数量分别为50×106(n=3)、150×106(n=14)、150×106(n=22),所有患者均既往接受过传统标准治疗方案:硼替佐米、来那度胺治疗,超60%的患者对二者耐药,既往治疗还包括卡非佐米、泊马度胺及抗CD38单抗Darzalex等。试验结果显示,bb2121针对R/RMM后线%,完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、非常好的部分缓解(VGPR)的患者比例分别为36.4%、9.1%、50.0%,高于传统标准治疗方案。

  因BCMA在B细胞发育中表达,广泛存在于MM细胞表面,已成为免疫治疗领域十分热门的靶点,各大制药企业纷纷着手研究。目前针对BCMA靶点开发的免疫疗法主要分三大类:嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T,新基/蓝鸟、诺华等)、双特异性抗体(BsAb,安进等)、抗体药物偶联物(ADC,GSK等),其中进度最快的是新基与蓝鸟联合开发的bb2121,正处于临床II期,有望成为首个上市的BCMA靶点CAR-T疗法药物。

  该药与S1PR1的选择性结合被认为能抑制一组特定的活化淋巴细胞向炎症部位迁移,使循环T淋巴细胞和B淋巴细胞减少,从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。该药用于治疗多发性硬化症(MS),MS是一种中枢神经脱髓鞘疾病,急性活动期中枢神经白质有多发性炎性脱髓鞘斑,陈旧病变则由于胶质纤维增生而形成钙化斑,症状包括肌肉控制、视力或语言问题。目前公认该疾病类型包括复发缓解型(RRMS)、继发进展型(SPMS)、原发进展型(PPMS)、进展复发型(PRMS)。该病症全球发病率很低,女性发病可能性比男性高约2倍。

  有抗炎和免疫调节作用,可缩短复发期病程,但不能改善恢复程度,长期应用也不能防止复发,还可能出现严重不良反应。Avonex是治疗MS最常见的药物之一,对急性恶化MS治疗效果明显,但可能造成肝损伤,使用时可能产生的中和抗体也会降低药物的有效性。延长治疗时间可能会产生白细胞减少、血小板数目下降等不良反应。Glatiramer可以阻止免疫系统对髓磷脂的攻击,但可能刺激注射部位的皮肤。Natalizumab使用风险较大,会发生罕见不良反应“进行性多灶性白质脑病”(PML),必须在严密监测下使用。Fingolimod易产生心脏病风险,包括心动过缓、QT间期延长等,因此使用受到一些限制。2)进展型治疗手段极少,药物较为传统,以Mitoxantrone为主。该药物容易引起心肌毒性,必须对患者进行心脏监测,同时药液漏出血管外,还会引起严重的皮下组织坏死。

  从临床试验来看,在一项关键性、多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照III期试验RADIANCE Part B中,相比于一线治疗药物Avonex,1mg和0.5mg剂量的Ozanimod治疗组均显著降低了MS年复发率,分别仅有17%和22%,新的或扩大的T2病灶数量分别降低42%和34%,全脑容量损失降低31%和18%,不良事件发生率也分别降低了8%和7%。

  这些药物主要包括Tecfidera(百健)、Glatiramer(TEVA)、Fingolimod(诺华)、Avonex(百健),占据了2017年MS主流药物市场份额(医药魔方数据库),依次为42.14亿美元、38.01亿美元、31.85亿美元和21.52亿美元,其中百健总计占据约46%。2)新型药物:近期上市药物包括Gilenya(诺华)、Mayzent(诺华)以及Ocrevus(罗氏)。Gilenya于2018年上市,是第一个由FDA批准用于治疗10岁及以上儿童和青少年MS的药物。据诺华披露,Mayzent 预计在2019年Q1获批,有望成为第一个延缓继发性进展型MS(SPMS)的药物。Ocrevus已于2017年上市,目前是唯一一个获批可用于同时治疗复发缓解型MS(RRMS)和原发进展型MS(PPMS)的药物。在研药物包括Ofatumumab(诺华)和Vumerity(百健)。Ofatumumab已进入III期临床试验阶段,诺华官方认为该药治疗MS(每月皮下注射1次)有更好的便捷性和安全性。Vumerity目前已完成关键性III期临床试验EVOLVE-1,正在进行EVOLVE-MS-2试验,该药属于免疫抑制剂,可以改善胃肠道的耐受性。

  TYK2是一种细胞内信号激酶,介导细胞因子驱动的免疫和促炎信号通路,这些通路在免疫介导性疾病的慢性炎症循环中发挥着至关重要的作用。该药物用于治疗中度至重度斑块型银屑病,银屑病俗称牛皮鲜,是一种常见且易于复发的慢性炎症性皮肤病,可加速皮肤细胞的生长周期,使得皮肤出现厚厚的鳞屑区域,从炎性红色丘疹逐渐扩大或融合为棕红色斑块,周围有炎性红晕,刮除薄膜会出现小出血点,而斑块型银屑病周围则无炎症性红晕,也无明显的点状出血现象,皮损面积较大,呈圆形或扁平斑块状。

  维生素D3类似物包括卡泊三醇、他卡西醇等,对有骨质疾病、钙代谢障碍和肾功能不全的患者来说,容易引起高血钙。糖皮质激素的初期疗效较好,但治疗作用短暂,需长期用药,且突然停药还会导致复发。蒽林对轻度斑块型银屑病有一定疗效,不适合中度及重度患者,其刺激作用会引起红斑,瘙痒及脱皮。2)内用药主要有甲氨蝶呤(MTX)和维A酸类药物。MTX是一种叶酸还原酶抑制剂,被视作治疗银屑病的标准药物,但长期使用会引起肝脏广泛性纤维化和肝硬化。维A酸类药物可用于治疗重度斑块型银屑病,但长期服用可导致血脂升高、肝脏损害等副作用。3)生物制剂主要有阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普。阿达木单抗容易增加使用患者的严重感染风险,对神经功能产生不良影响。英夫利昔单抗的治疗有效性较低,引发恶性肿瘤几率更大。依那西普也会使治疗患者严重感染风险增加,有临床报告表明还会使儿童和青少年患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤。

  从临床效果来看,在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组II期研究IM011-011中,到治疗第12周时,在每日接受3mg BID及更高剂量TYK-2治疗组中,有67%-75%的患者皮肤清除率至少达到了75%,约43%的患者至少达到了90%,9%-25%的患者达到了总体清除,而安慰剂组在这三项终点的表现分别仅为7%、2%和0%。安全性方面,TYK-2治疗组的不良事件发生率及严重不良事件数目均整体高于安慰机组。

  主流银屑病药物市场的前四强为Stelara(强生)、Cosentyx(诺华)、Cimzia(UCB)和Otezla(新基),其2017年市场规模(医药魔方数据库)分别为40.11亿美元、20.71亿美元、14.24亿美元和12.79亿美元。此外,BMS旗下新基拥有的Otezla对TYK-2形成一定的阻碍。2)多种新型药物对TYK-2带来挑战。各近期上市药物疗效均与TYK-2相当,ILUMYA、Tremfya、Siliq呈三足鼎立局面。ILUMYA(Sun Pharma)于2018年3月上市,其III期临床试验结果显示,在治疗第28周时有74%的三次用药患者皮肤清除率达到75%,在第64周时有84%的持续用药患者能维持该指标,治疗效果可以与TYK-2相抗衡。Tremfya(强生)于2017年3月上市,是全球第一个批准上市的anti-IL-23单抗药物,两项临床研究(VOYAGE 1和VOYAGE 2)显示在治疗第16周和第28周时,分别有70%和90%的患者皮肤清除率超过90%,PASI 90明显超过TYK-2。Siliq(Valeant)同样在2017年上市,是一种新型的IL-17受体单克隆抗体,其III期临床试验显示,Siliq治疗组患者达到PASI 100的人数是Ustekinumab治疗组的两倍,对中重度斑块型银屑病同样具有不俗疗效。3)在研药物包括Duobrii(Bausch Health)。该药物目前已完成两项III期临床试验,结果显示在治疗第8周时,两项试验中分别有35.8%和45.3%的患者达到了主要疗效,且显著减少了患者斑块型银屑病症状。FDA于2018年8月接受了该药上市重新申请,预计在2019年之后上市。

  1)从已上市品种来看,目前BMS有10个在售药物,其中2018财年销售额超过10亿美元的有5个,分别是Opdivo、Yervoy、Eliquis、Orencia和Sprycel,前两种是肿瘤免疫类药物,其余为非肿瘤免疫类药物,五大主力产品2018年总销售额为192.13亿元,其中前两大主力药物Opdivo和Eliquis销售额分别为67.35亿美元和64.38亿美元,排在前两位;2)在研品种方面,目前有数十个品种处于早期临床,公司预计在今年或明年能够上市的重磅产品有6种,分别为Ozanimod、TYK-2、Luspatercept、Fedratinib、Liso-cel(JCAR017)和bb2121,其中最后两种属于肿瘤免疫类,Liso-cel(JCAR017)和bb2121为肿瘤免疫中的CAR-T疗法药物,上市后将有效增强BMS在CAR-T领域的实力。

  肿瘤免疫是继手术、化疗、放疗后第四种抗癌疗法,通过激活机体自身免疫功能达到杀伤肿瘤细胞的目的,2013年被《Science》杂志列为年度最重要的科学突破。BMS站在时代的风口上,在2014年适时推出全球首个PD-1疗法抗肿瘤产品—Opdivo,该产品自上市以来销售额节节攀升,2018年达67.35亿美元,成为抗癌领域的“神药”。2)CAR-T:在研的Liso-cel和bb2121为BMS开启CAR-T之门。目前BMS的业绩增长点主要依赖于Opdivo,但默沙东的Keytruda年销售额在2018年首次超过Opdivo,达71.71亿美元,BMS与默沙东在PD-1领域的差距正逐渐缩小。PD-1/PD-L1和CAR-T细胞疗法在抗肿瘤方面表现一样出色,但各有千秋,联用或成未来发展方向。与PD-1疗法研发与上市产品展现出的繁荣景象相比,CAR-T疗法显得有些冷清,迄今为止仅有两款药物Yescarta、Kymriah上市销售,Liso-cel和bb2121将使BMS正式进入前景广阔的CAR-T领域;3)肿瘤免疫联合疗法全面拓展中。Opdivo与CTLA-4单抗Yervoy联用效果显著优于单药,目前O+Y联合疗法已获批适用于黑色素瘤、肾癌、结直肠癌,针对肺癌一线治疗的补充生物制剂许可申请(sBLA)已提交至FDA,联合疗法的获批有望给更多患者带来福利。此外BMS还在积极开展多种联合用药方案的临床试验,其中Opdivo+Empliciti,Opdivo+Anti-LAG3,Opdivo+Urelumab等均处于临床后期。

  心血管疾病死亡率远高于癌症和艾滋病,成人类健康的头号杀手,心血管药物市场也因此一直是一块巨大的蛋糕,是各大药企“必争之地”,而抗凝血领域更是心血管市场的“重头戏”。2007年,BMS与辉瑞联手开发抗凝血新药Eliquis,并于2013年成功上市,之后销售额逐年攀升,2018年达到64.38亿美元,成为BMS第二款全球销售额Top50的重磅单品。2)纤维化:Fedratinib有望打开骨髓纤维化药物市场,BMS多项纤维化药物正在布局中。纤维化可发生于多种器官,持续进展对器官结构和功能破坏严重,适应症空间大,仍有巨大未满足临床需求。其中BMS的Fedratinib针对骨髓纤维化传统药物Jakafi耐受病人有效,临床数据表现良好,上市后有望对Jakafi形成有效替代。此外,纤维化领域是BMS近年重点关注的领域之一,多项药物如CC 90001,LPA1 Antagonist,Pentraxin-2等正在积极推进中。2018年4月,BMS和哈佛干细胞研究所哈佛纤维化网络宣布开展研究合作,以发现和开发潜在的新型纤维化疾病治疗药物,包括肝脏和心脏纤维化。

  “珍珠链”计划为BMS不断补充新品种,扩充研发管线年,BMS为应对即将到来的专利悬崖,启动了“珍珠链”计划,在此后数年间通过不断的收购和联合开发,获得数十个在研品种,开启多元化之路。目前,“珍珠链”计划中最成功的交易是2009年8月以24亿美元买下的抗体药物制造商Medarex,获得两条产品线Yervoy和Opdivo,当时Yervoy针对黑色素瘤的临床试验已处于III期,这两种药物在后续为BMS获利颇丰,造就了BMS在肿瘤免疫领域的先发优势。2019年1月,BMS以740亿美元收购新基生物,获得两个CAR-T细胞疗法Liso-cel和bb2121,CAR-T疗法发展潜力巨大,有望成为BMS未来的业绩主要增长点。